快速抗抑郁新药关键分子机制破解

氯胺酮快速抗抑郁作用机制的解析给抑郁症患者带来了新的曙光。研究组供图

日前，中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）竺淑佳研究组与中科院上海药物研究所罗成研究组合作，揭示了快速抗抑郁新药的关键分子机制，为靶向NMDA受体设计新型抗抑郁药的研发提供了重要基础。7月28日，《自然》在线发表了这项研究成果。

氯胺酮是快速起效的新型抗抑郁药，但其有造成分离性幻觉等副作用，并有作为娱乐性毒品被滥用的风险。因此，研发副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁药，一直是科学家努力的方向。

在这项研究中，竺淑佳团队聚焦于成年哺乳动物脑内表达最丰富的两种NMDA受体GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亚型，前期利用真核细胞表达系统进行了大量蛋白表达与纯化的条件摸索。在得到稳定的NMDA受体蛋白后，研究人员解析了氯胺酮结合的人源GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亚型NMDA受体的三维结构。

“我们团队鉴定了GluN1-N616及GluN2A-L642（同源GluN2B-L643）是参与氯胺酮结合的关键氨基酸。这两个位点的突变会显著影响氯胺酮抑制NMDA受体通道活性的效力，有力证明了这两个关键氨基酸在氯胺酮抑制通道活性过程中发挥重要作用。”竺淑佳说。

为进一步解析受体与氯胺酮之间的相互作用，罗成研究组进行了分子动力学模拟。模拟结果发现，GluN2A-L642对氯胺酮结合能的贡献最大，其疏水侧链可与氯胺酮形成疏水作用，同时发现GluN1-N616会与氯胺酮形成氢键作用。此外，研究人员还进一步探讨了手性异构体R—氯胺酮和S—氯胺酮在结合和分子机制上的相同点和差异点。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03769-9

（原载于《中国科学报》 2021-08-03 第4版 综合）