为骨缺损植入物披上可降解“新衣”

团队成员在研究中使用等离子体浸没离子注入设备。中科院深圳先进技术研究院供图

骨缺损是临床常见病症，一般而言分为病理过程造成的骨缺损和人为因素所致的骨缺损。由于骨缺损的存在，常造成骨不连接、延迟愈合或不愈合及局部功能障碍。假体植入手术是治疗大段骨缺损的首选办法。

而植入人体内的是人工合成材料，与天然的骨组织成分不完全一致，因此所有这些材料植入人体内都会不同程度地产生异物反应，这是人体免疫系统的一种自我保护作用。

近日，来自中科院深圳先进技术研究院的研究人员在植入物表面构建了具有免疫—成骨时序调控功能的可降解涂层，匹配术后的不同阶段以促进植入体与周围骨组织之间建立稳固整合。相关研究成果在线发表于《创新》（The Innovation）。

“自上而下”的修饰策略

采用人工植入材料进行骨缺损修复是一个复杂的、受多重生理因素影响的级联反应过程，包括早期炎症反应和后续成骨修复这两个相互关联的阶段。

与此同时，随着研究的日益深入，越来越多的研究人员意识到免疫调控对骨缺损修复过程的重要性。然而，早期免疫调控所需要的材料表面性质与后续成骨修复所需要的材料表面性质并不完全相同。

“我们从中获得启发，希望在骨科植入材料表面构建一个能够在生理环境中缓慢降解的梯度功能涂层，进而通过降解过程中功能组分的先后释放来实现‘免疫—成骨时序调控’功能。”中科院深圳先进技术研究院研究员王怀雨告诉《中国科学报》。

为匹配骨组织再生修复过程中的两个关键阶段，研究团队采取“自上而下”的修饰策略。首先选用骨科植入常用的医用高分子材料聚醚醚酮（PEEK）为基材，以可控降解的聚三亚甲基碳酸酯（PTMC）为涂层材料负载具有促成骨功能的地塞米松（DEX）；之后基于特色的等离子体浸没离子注入（PIII）技术，在涂层表面接枝具有炎症调控功能的细胞因子IL-10。

制得样品后，团队再对PEEK表面复合涂层中的DEX和IL-10的释放时间顺序进行研究。结果表明，涂层表面接枝的细胞因子IL-10能够在7天内完全释放，而负载于涂层内部的DEX的释放周期达到了30天左右。

据此，研究团队推测，这种随时间顺序先后释放两种不同功能组分的方式，能够更好地匹配植入物在体内的早期炎症反应以及后续的成骨修复过程。

为了验证“免疫—成骨时序调控”策略的有效性，研究团队分别进行了体外细胞培养和动物体内植入实验，结果进一步佐证了复合功能新涂层的免疫—成骨调控作用能够更好地匹配骨缺损修复的时序过程。

传统材料换“新装”

目前，植入人体内的人工材料主要包括金属、无机非金属和有机高分子材料三大类，对应于骨科植入材料则为钛合金、羟基磷灰石、PEEK等。

其实，骨科植入材料在国外同样属于比较热门的研究方向，但大多数研究均聚焦于组织工程支架（3D打印、静电纺丝等）这一方面。而对于大段骨缺损修复来说，植入材料的力学性能具有较高要求，一般的骨组织工程支架往往难以满足。

因此，研究团队将目光聚焦于对具有优异力学性能并且已经应用于临床的传统骨科植入材料（医用钛合金、PEEK等）进行表面功能修饰，在保留植入材料本身优异力学性能的同时赋予其一定的功能。基于这一策略研发的新型骨科植入材料更加适合实际应用。

这是首篇针对植入材料表面“免疫—成骨时序调控”的研究论文。“我认为这能够给其他关于骨科植入材料的研究工作带来一定的启发，综合考虑植入材料周围的免疫—成骨级联反应过程，而且我们的涂层制备方法较为简便且适用于不同材质的生物材料，有望为其他生物材料表面功能构建研究提供有效借鉴。”王怀雨对记者表示。

未来应用场景将具体化

记者在采访中了解到，实验过程中，研究人员也曾遇到很多困难，但最终依靠团队的力量，将难关一一攻克。

“我们在研究中所选择的涂层材料为PTMC，但在后续进行体外模拟降解实验过程中发现所制备的涂层在磷酸盐缓冲液中降解非常缓慢，和其在动物体内的降解过程不匹配。后来，通过文献调研发现，PTMC涂层的降解需要脂肪酶参与，我们由此解决了这一问题。”该研究第一作者、中科院深圳先进技术研究院研究助理谢灵霞告诉《中国科学报》。

再如，在涂层表面接枝细胞因子IL-10的过程中，王怀雨团队希望能够尽可能地避免使用化学交联剂，后来他们基于气体PIII处理对涂层表面的“活化”作用，最终得以实现以linker-free的方式在涂层表面负载生物分子。

新型骨科植入材料的研究与开发需要对骨缺损修复的免疫—成骨级联反应过程进行综合考虑。为此，基于现有研究，“我们团队还将进一步深入开展骨科植入材料表面‘免疫—成骨时序调控’方面的研究，并将应用场景进一步具体化，例如针对骨质疏松患者的骨代谢失衡、新骨生成能力弱等问题展开梯度功能涂层的设计与构建。”王怀雨表示。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100148

（原载于《中国科学报》 2021-08-17 第4版 综合）