研究揭示小细胞肺癌细胞亚型转变导致转移机制

2022年1月5日，National Science Review在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员季红斌研究组和中科院数学与系统科学研究院研究员王勇研究组合作的题为Identification of TAZ as the essential molecular switch in orchestrating SCLC phenotypic transition and metastasis的研究论文。该工作中，研究人员揭示调控小细胞肺癌细胞亚群转变及转移的关键分子TAZ及其作用机制。

小细胞肺癌是恶性程度最高的肺癌亚型，极易发生远处转移。目前对于负责小细胞肺癌转移的细胞亚型及其调控机制尚不清楚。利用自发小鼠模型，研究人员发现小细胞肺癌原发瘤内存在异质性：部分肿瘤细胞呈现神经粘附分子NCAM高表达、基质细胞分子CD44低表达，即NCAM^hiCD44^lo/-表型特征；而另一些肿瘤细胞则呈现NCAM低表达CD44高表达，即NCAM^loCD44^hi表型特征。此外，远端转移灶一致呈现出NCAM^hiCD44^lo/-表型特征，暗示该细胞亚群可能负责小细胞肺癌转移，后续肿瘤转移小鼠实验验证了这一猜想。NCAM^loCD44^hi细胞随着肿瘤恶性进展会转变为NCAMhiCD44^lo/-细胞从而获得高转移潜能。机制研究发现，随着小细胞肺癌恶性进展Hippo 信号通路核心分子TAZ受染色质重塑复合物SWI/SNF调控并发生下调，引发NCAM^loCD44^hi亚群向NCAM^hiCD44^lo/-亚群发生转变，并最终促进小细胞肺癌转移。TAZ激活可以反向促进NCAM^hiCD44^lo/-亚群向NCAM^loCD44^hi亚群发生转变，从而抑制小细胞肺癌转移。动物模型中的发现进一步得到临床数据支持。公共单细胞测序数据分析表明，小细胞肺癌转移灶中大多数肿瘤细胞呈现NCAM^hiCD44^lo/-特征。中国人临床样本分析进一步发现，NCAM^hi/CD44^lo/-/TAZ^lo表达特征与更差的患者预后紧密相关。

综上所述，研究发现，NCAM^hiCD44^lo/-亚群负责小细胞肺癌转移，其来源于TAZ下调引发的细胞亚群转变，而TAZ在细胞亚群转变及小细胞肺癌转移中发挥重要的分子开关作用。研究为深入理解小细胞肺癌转移机制奠定了理论基础。

研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划和中科院战略性先导科技专项等的资助。

论文链接

TAZ调控小细胞肺癌亚群转变及转移的模式图