研究发现肝癌细胞降低化疗药物敏感性的新机制

近日，中国科学院深圳先进技术研究院医药所蛋白药物中心陈亮课题组在肝癌药物敏感性研究方面取得进展。研究论文以TRIM28 attenuates Bortezomib sensitivity of hepatocellular carcinoma cells through enhanced proteasome expression（TRIM28通过增强蛋白酶体表达减弱肝癌细胞对硼替佐米药物的敏感性）为题，于1月21日在线发表在Clinical and Translational Medicine上。

当前有效治疗肝细胞肝癌（以下简称肝癌）的药物匮乏。硼替佐米（Bortezomib，BTZ）是蛋白酶体的选择性抑制剂，在实体瘤中包括肝癌等具有应用前景，但BTZ产生的耐药性制约了其在肿瘤治疗领域的应用。BTZ在肝癌治疗中的功能以及调控BTZ耐药性产生的具体分子机制尚不完全清楚。因此，深入研究肝癌细胞对BTZ药物的敏感性及其相关信号通路的调控机制，对于肝癌的靶向治疗策略开发和优化十分重要。

硼替佐米药物处理下，TRIM28入核结合蛋白酶体亚基启动子，激活蛋白酶体亚基基因转录、提升蛋白酶体的表达，进而增强肝癌细胞对硼替佐米药物的抵抗，最终促进肝癌的存活。

近期，陈亮课题组研究发现，TRIM28作为新型转录激活子，正向调控蛋白酶体亚基基因转录、促进蛋白酶体亚基表达、组装及活性，降低了肝癌细胞对蛋白酶体抑制剂BTZ的敏感性；从机制上发现TRIM28蛋白能够入核并直接结合蛋白酶体亚基启动子（如蛋白酶体亚基β2），进而转录激活基因，增强蛋白酶体组装和活性，帮助肝癌细胞在BTZ处理条件下存活。此外，TRIM28蛋白及蛋白酶体亚基的高表达与肝癌患者预后差呈正相关。上述结果揭示了控制蛋白酶体亚基转录和表达的关键因子TRIM28是新的BTZ拮抗物，为临床肝癌治疗提供了理论基础和潜在的干预靶点。

研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金以及广东省重点研发计划等的资助。

论文链接

肝癌硼替佐米耐药性产生示意图