分子细胞卓越中心等发现代谢物丙酮酸在DNA损伤应答中的新功能

近日，Advanced Science在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）研究员杨巍维团队与上海交通大学医学院附属新华医院研究人员合作的最新研究成果Pyruvate facilitates FACT-mediated γH2AX loading to chromatin and promotes the radiation resistance of glioblastoma。该研究揭示了代谢物丙酮酸在肿瘤DNA损伤应答（DNA damage response, DDR）中的新功能，阐明了丙酮酸调控FACT介导γH2AX装载于染色质的新机制。

辐照以及大多数化疗药物作为主要的抗肿瘤手段，通过直接或间接地引起DNA损伤诱导肿瘤细胞死亡。异常调控的DNA损伤修复机制可能导致肿瘤细胞对基因毒性物质的超敏或耐受。靶向DNA损伤修复途径可提高肿瘤对治疗的敏感性。肿瘤细胞中增强的糖酵解与肿瘤的辐照抗性存在相关性。然而，糖酵解，特别是糖酵解代谢中间产物是否直接参与调控肿瘤细胞DNA损伤应答的过程仍不清楚。

该研究表明，糖酵解代谢产物丙酮酸可以通过促进组蛋白伴侣FACT复合体介导γH2AX装载于染色质，加强DNA损伤信号的传递，促进损伤DNA的修复，从而维持肿瘤细胞在DNA损伤条件下的存活。机制上，在DNA损伤时，AKT1与PKM2产生相互作用并磷酸化PKM2第222位丝氨酸，此磷酸化诱导PKM2与FACT复合体相互作用。PKM2催化产生的丙酮酸直接结合于FACT的亚基SSRP1蛋白，并增加了FACT复合体与游离γH2AX的亲和性，促使FACT将更多的γH2AX装载至染色质上，从而招募DNA损伤修复蛋白复合物，促进肿瘤细胞损伤DNA的修复以及细胞存活。

通过对大量胶质瘤病人样本进行免疫组化分析，发现PKM2 S222磷酸化和胶质瘤的等级成正相关，和胶质瘤病人的预后成负相关。研究结果不仅建立了肿瘤代谢与DNA损伤应答之间的新联系，也为提高胶质母细胞瘤治疗方法的疗效提供了新策略。

论文链接

在DNA损伤时，AKT1磷酸化PKM2丝氨酸（S）222位点。磷酸化的PKM2与FACT复合物相互作用，并提供了局部的丙酮酸。丙酮酸与SSRP1直接结合，增强FACT复合物与游离γH2AX的亲和性，促进FACT将游离γH2AX装载于染色质，从而放大DNA损伤信号，促进DNA损伤修复