研究揭示乳腺癌相关巨噬细胞调控机制及其靶向策略

近日，PNAS在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所研究员胡国宏研究组撰写的题为miR-182 targeting reprograms tumor-associated macrophages and limits breast cancer progression的最新研究成果，阐明了乳腺癌肿瘤相关巨噬细胞的新调控机理及靶向治疗策略。

乳腺癌是女性发病率颇高的恶性肿瘤，也是致死率较高的恶性肿瘤类型之一。肿瘤微环境中的免疫细胞在乳腺癌等癌症中具有重要作用。巨噬细胞是免疫微环境中通常发挥抗肿瘤活性的先天性免疫细胞，但肿瘤细胞可以将其从抗肿瘤的经典激活表型驯化为促进肿瘤进展的替代激活M2表型。因此，探究肿瘤细胞驯化巨噬细胞的机制将有助于设计新的巨噬细胞靶向性治疗方案。

营养与健康所博士研究生马呈鑫等在胡国宏的指导下发现，乳腺癌细胞通过TGFβ信号通路诱导miR-182在巨噬细胞中的高表达，而miR-182通过直接抑制下游TLR4基因的表达导致巨噬细胞中NFκb信号通路的失活，进而造成巨噬细胞向促肿瘤M2表型的极化，最终促进乳腺癌的发生与发展。更重要的是，多种乳腺癌模型研究发现，使用阳离子化甘露聚糖修饰的细胞外囊泡可以将miR-182抑制剂antagomiR-182靶向性地递送到肿瘤中巨噬细胞，有效地抑制其miR-182的表达，进而遏制M2表型极化，最终减缓乳腺癌的发展和恶化。

该研究揭示了TGFβ/miR-182/TLR4信号轴对肿瘤相关巨噬细胞极化的重要作用，并为基于RNA的巨噬细胞靶向治疗奠定了理论基础、提出了策略。北京医科大学附属同仁医院教授金子兵、营养与健康所研究员应浩参与研究。研究工作得到科技部、国家自然科学基金、中科院和上海市科学技术委员会的支持。

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miR-182调控肿瘤相关巨噬细胞异常极化的功能机制及其靶向策略