研究发现去泛素化酶STAMBPL1稳定MKP-1促进乳腺癌耐药新机制

乳腺癌是恶性肿瘤之一，严重威胁女性身心健康。作为乳腺中最为恶性的亚型，三阴性乳腺癌由于缺乏特异的治疗靶标，化疗仍是该类型肿瘤的主要治疗方式之一，而化疗耐药是乳腺癌治疗亟待解决的难题。近日，中国科学院昆明动物研究所研究员陈策实课题组在Oncogene上，发表了题为STAMBPL1 promotes breast cancer cell resistance to cisplatin partially by stabilizing MKP-1 expression的研究论文。该研究发现去泛素化酶STAMBPL1通过去泛素化调控MKP-1磷酸酯酶从而稳定后者表达，导致乳腺癌细胞对铂类化疗药物的耐受。

丝裂酶原活化蛋白磷酸酶MKP-1在乳腺癌中存在高表达现象，并主要通过调控丝裂原活化蛋白激酶在乳腺癌进展中发挥重要作用，但其维持高表达的机制尚不清楚。临床样本及数据库分析结果显示，在乳腺癌患者样本中STAMBPL1和MKP-1表达水平显著正相关。机制研究发现，STAMBPL1不显著影响MKP-1的转录表达，而是通过与MKP-1蛋白相互作用，下调MKP-1泛素化水平，抑制MKP-1泛素化降解从而稳定其蛋白表达。进一步的机制探索显示，STAMBPL1/MKP-1过表达抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）磷酸化和活性，从而抑制化疗药物顺铂引起的细胞凋亡和生存。研究表明，STAMBPL1通过去泛素化调控MKP-1稳定其蛋白表达，进而抑制JNK凋亡信号通路活化，导致对化疗药物耐药；STAMBPL1-MKP-1-JNK信号通路为乳腺癌耐药的治疗提供了潜在的临床诊治靶点。

研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省创新团队等的支持。广东医科大学附属医院参与研究。

论文链接

研究发现去泛素化酶STAMBPL1稳定MKP-1促进乳腺癌耐药新机制