研究发现丙酮酸脱氢酶在肿瘤免疫逃逸中的新功能

3月21日，Nature Metabolism在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）杨巍维研究组、赵允研究组，与上海交通大学附属胸科医院姚烽团队的合作完成研究成果（MAPK signalling-induced phosphorylation and subcellular translocation of PDHE1α promotes tumour immune evasion）。该研究揭示了丙酮酸脱氢酶PDHE1α亚细胞转位促进肿瘤免疫逃逸的功能及机制。

肺癌治疗颇具挑战。尽管针对免疫检查点的靶向治疗（抗PD-1治疗、抗PD-L1治疗等）在许多恶性肿瘤的治疗中展现出显著成效，且已在晚期肺癌的治疗中发挥重要作用，但并非所有PD-1阳性的肺癌患者都能从抗PD-1治疗中获益。解决肿瘤细胞对抗PD-1治疗的耐药性将具有重要的临床意义。

丙酮酸脱氢酶复合物在线粒体中催化丙酮酸转化为乙酰辅酶A、桥接糖酵解与三羧酸循环代谢。研究发现，丙酮酸脱氢酶复合物E1组分α亚基（PDHE1α）存在丰富的胞质定位；胞质PDHE1α通过促进磷脂酶PPM1B对IKKβ S177/181（IKKβ激活的关键磷酸化位点）的去磷酸化削弱了NF-κB信号通路的激活，增强了炎症因子及细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）诱导的肿瘤细胞死亡。然而，MAPK等致癌信号（oncogenic signaling）的激活，导致胞质PDHE1α S327位点被ERK2磷酸化并转位到线粒体；胞质PDHE1α水平的下降恢复了NF-κB信号通路的活化；线粒体PDHE1α的增多提升了α-酮戊二酸的含量，并促进了炎症因子刺激下肿瘤细胞的ROS解毒。NF-κB的活化和ROS的清除共同促进肿瘤细胞在炎症因子刺激下的存活，增强了肿瘤细胞对CTLs的耐受性，促进了肿瘤的免疫逃逸和抗PD-1治疗的耐药性。

此外，肺癌患者肿瘤组织中PDHE1α S327磷酸化水平与胞质PDHE1α水平、ERK2活性和NF-κB激活相关；胞质PDHE1α水平或PDHE1α S327磷酸化水平与肺癌患者的恶性程度和预后相关。

该研究发现了PDHE1α亚细胞转位在肿瘤免疫逃逸中的新功能，揭示了磷酸化调控PDHE1α亚细胞转位及PDHE1α亚细胞转位调控肿瘤免疫逃逸的新机制，提示了抑制PDHE1α的磷酸化可阻断肿瘤的免疫逃逸并提高肿瘤免疫治疗的疗效。

研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院、分子细胞卓越中心细胞生物学技术平台/化学生物学技术平台/动物实验技术平台等的支持。

论文链接

MAPK信号诱导的PDHE1α的磷酸化和转位促进肿瘤免疫逃逸