研究揭示PCBP2调控cGAS-DNA相变的机制

环状GMP-AMP合成酶（cGAS）作为一种细胞质内识别DNA的受体，在机体抗DNA病毒和细菌的天然免疫反应中发挥重要作用。cGAS结合DNA后，催化合成第二信使cGAMP。cGAMP进一步与定位于内质网的接头蛋白STING结合，分别通过TBK1和IKK复合体激活转录因子IRF3和NF-κB，诱导干扰素和炎症因子的产生。同时，由于cGAS识别DNA的非特异性，它也可以识别宿主体内自身的DNA。研究发现，cGAS功能的异常与感染性疾病、自身免疫疾病、衰老及肿瘤的发生等密切相关。因此，cGAS活性必须受到严格的精准调控。

cGAS在体内和体外结合DNA后，均可以形成相分离，从而提高了cGAS的局部浓度，增强cGAS的酶活性，进而更有效地合成cGAMP。因此，cGAS-DNA相分离的动态调控对于其介导的信号通路的适时适量的启动和终止非常重要。然而，目前对于cGAS-DNA的相分离的动态调控机制尚不清楚。

3月23日，中国科学院动物研究所孙钦秒实验室和云南大学陈大华实验室合作，在Nature Communications上，在线发表了题为PCBP2 maintains antiviral signaling homeostasis by regulating cGAS enzymatic activity via antagonizing its condensation的论文。该研究发现PCBP2通过在体内和体外抑制cGAS-DNA的相分离来降低cGAS的酶活，进而维持cGAS介导的天然免疫反应平衡。

研究为进一步解析cGAS的调控机制，运用免疫共沉淀实验结合质谱分析的方法，筛选到其中一个与cGAS有较强相互作用的蛋白PCBP2。功能分析发现，PCBP2过表达可明显减弱cGAS-STING的信号；而PCBP2的敲低或敲除可以显著增强DNA刺激或病毒感染后的天然免疫反应。在调控机制上，研究发现PCBP2在体外可以显著抑制cGAS-DNA的相分离和酶活。同时，研究在体内也观察到PCBP2的敲除显著增强cGAS的聚集，进而调控cGAS的酶活。这不仅解析了cGAS介导的抗病毒免疫反应的调控机制，而且为以cGAS为靶点的感染性疾病、自身免疫疾病和癌症治疗以及新药开发提供了新线索。

研究工作得到国家自然科学基金和膜生物学国家重点实验室等的支持。

论文链接

PCBP2抑制cGAS-DNA的相分离