基于双链基因的折纸结构组装研究取得进展

作为遗传信息载体的核酸分子，基于碱基互补配对原则，可用于精确组装具有特定尺寸和形貌的纳米结构。核酸纳米结构具有优异的结构可设计性和生物相容性，广泛应用于生物医药研发领域。随着核酸操控技术的发展，基于核酸化学生物学研究策略，经核酸化学修饰与可控自组装的核酸纳米结构能够高效装载各类药物，实现靶向递送和可控释放，获得智能化的精准治疗效果，为疾病的诊断与治疗提供新思路。

中国科学院国家纳米科学中心研究员丁宝全团队在基于核酸化学修饰与可控自组装的基因治疗领域已获得系列进展（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 19893；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 1853；J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 19032；Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 14224；Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 15486）。该团队前期利用精确组装的化学修饰型核酸结构可控装载基因治疗药物，实现了在活体水平上的精准基因治疗，为开发新颖的疾病治疗模式提供了新策略。

在核酸自组装方面，核酸纳米结构通常是以单链核酸之间的碱基互补配对自组装而成。然而，广泛存在的具有双链结构的功能核酸难以被用作结构基元进行可控自组装。在前期研究的基础上，该团队与中科院动物研究所研究员王皓毅课题组合作，在基于二价基因编辑系统折叠组装双链核酸用于基因表达与调控研究方面取得重要进展。研究发现，通过构建二价催化失活的基因编辑蛋白（dCas），并借助基因编辑系统对用作双链核酸框架的功能基因进行折叠压缩，可以构建出尺寸和形貌可控的核酸蛋白纳米复合结构。研究在融合表达的二价dCas蛋白中间的柔性肽链中引入刺激响应性元件，实现对功能基因的高效折叠和响应性释放。该研究基于基因编辑系统对双链核酸所具有的序列特意性的精准识别能力，构建出一系列具有类染色体功能的核酸蛋白纳米复合结构。该类复合结构能够在紧密折叠状态下保护基因遗传信息，随后在接收到刺激信号后响应性释放双链基因，最终智能且高效地实现基因表达与调控，为基因治疗提供新的研究策略。

相关研究成果以Genetically Encoded Double-Stranded DNA-Based Nanostructure Folded by a Covalently Bivalent CRISPR/dCas System为题，发表在《美国化学会志》上。研究工作得到国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项、中科院前沿科学重点研究计划等的支持。上述研究的核心技术已申请中国发明专利。

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