微生物所在真菌间交流激活新颖小分子的机制研究中获进展

真菌的生存环境复杂，在自然界，真菌与细菌、植物、动物乃至人类的共存普遍存在。丰富的物种多样性以及生存环境的多变，致使真菌进化出一套独特的机制去应答环境并与环境中的生物进行交流。这种交流和对自然界的应答，促使真菌产生结构新颖、复杂、类型多样化的活性次级代谢产物，并为新药发现提供丰富资源。然而，真菌如何与环境中微生物交流以及分子机制和生化机理，尚不清晰。

中国科学院微生物研究所尹文兵研究组致力于真菌次级代谢产物的基因调控机制及功能研究。近日，该研究组在研究模式真菌构巢曲霉（Aspergillus nidulans）和其他真菌互作中，筛选出一株内生真菌石斛附球菌（Epicoccum dendrobii），引起构巢曲霉次级代谢谱的全局变化（图1）。进一步研究发现，在共培养过程中，石斛附球菌可引发至少4个属的真菌次级代谢产物发生显著变化（图1），表明该菌作为供体菌具有普适性机制去刺激受体菌，同时受体菌通过调控次级代谢的变化作为响应，导致一些新的次级代谢产物产生（图1）。

然而，这种响应如何实现？以构巢曲霉和石斛附球菌的共培养体系为模式，尹文兵研究组从生物、化学及遗传学等方面，解析了其响应的机制。转录组学和代谢组学分析表明，构巢曲霉中有15.4%的基因被显著上调，19%被显著下调，22个次级代谢产物产量显著提高，并鉴定出8个聚酮类化合物新结构Aspernidines（图1）。转录组数据分析结合基因敲除和回补实验证明，构巢曲霉中响应刺激的关键调控元件是全局性调控因子VeA的等位蛋白——VeA1蛋白（缺失了VeA的前36个氨基酸），且与Velvet复合体中的LaeA和VelB协同参与调控（图2）。研究进一步发现，下游转录因子SclB受VeA1蛋白的调控，参与Aspernidines等多个生物合成基因簇的调控激活，揭示了一个复杂的基因调控网络（图2）。同时，这一调控网络也在烟曲霉中得到验证。

该研究首次提出了部分功能缺失的VeA1蛋白的代谢调控功能，揭示了真菌间共培养时由VeA1介导，通过LaeA-VeA1-VelB复合体，再经由下游转录因子SclB的复杂响应调控网络（图2），为真菌–真菌共培养调控机制的研究提供了坚实的理论依据，这是对自然界中真菌与多物种共存状态下的应答与交流机制的初步探索，同时也为新型天然产物的开发提供了有效的策略。

相关研究成果以研究长文（Article）形式，以Fungal-fungal cocultivation leads to widespread secondary metabolite alteration requiring the partial loss-of-function VeA1 protein为题，发表在Science Advances上。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院基础前沿科学研究计划“从0到1”原始创新项目、中科院战略生物资源计划及博士后科学基金的支持。

图1.供体菌石斛附球菌诱发普适的共培养体系（A和B）；石斛附球菌与构巢曲霉共培养引发的全局性转录组和代谢组变化，序号标红的为新结构（C和D）

图2.真菌–真菌共培养条件下次级代谢产物全局性变化调控机制示意图