研究揭示星形胶质细胞多巴胺受体D2在神经系统自身免疫性疾病中的作用

7月26日，Journal of Experimental Medicine在线发表了题为《抑制星形胶质细胞多巴胺受体D2缓解多发性硬化症动物模型中枢神经炎症》的研究论文。该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室周嘉伟研究组与中科院大连化学物理研究所梁鑫淼研究组合作完成。

多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）是一种以中枢神经系统脱髓鞘和神经炎症为主要病理特征的自身免疫病。由于中枢神经系统受累部位不同，患者可能出现认知功能、视觉或运动等系统障碍的症状。多数MS易复发，复发后症状逐渐加剧，若不及时治疗，致残率高。对于MS发病过程认识不足，至今仅有对症治疗，却无法治愈。国际上多数研究聚焦外周免疫系统失调及其对中枢神经系统的损害。基于这一过程开发的治疗MS的药物虽然可以在一定程度上缓解MS病情，但无法使MS得到治愈。近年来，有研究发现，中枢神经系统的星形胶质细胞在MS发病过程中发挥重要作用，而研究相对处于初步阶段，星形胶质细胞在这一过程中更完整的的作用机制有待探索。

本研究中，科研人员发现在MS患者大脑中，白质星形胶质细胞的多巴胺受体D2（dopamine receptor D2, DRD2）的表达水平异常升高，这一现象在MS小鼠动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中也得到验证。条件性敲除星形胶质细胞的Drd2可以显著地推迟EAE小鼠发病时间，并缓解其发病的严重程度以及中枢神经系统的炎症水平。作为对比，敲除神经元或B淋巴细胞中的Drd2则对EAE无此影响，表明DRD2的作用具有一定的细胞类型特异性。对星形胶质细胞进行RNA-seq分析发现，星形胶质细胞DRD2主要通过PTS-PKC delta信号通路来促进神经炎症，而抑制该信号通路可显著地降低神经炎症水平。

研究人员尝试寻找可以抑制白质星形胶质细胞DRD2的小分子化合物。研究发现，在中草药延胡索中提取的化合物DHCB可以有效抑制星形胶质细胞的DRD2的活性。体外培养细胞与小鼠整体动物实验结果表明，DHCB在神经元表达的DRD2基因缺失情况下，可以通过抑制星形胶质细胞的DRD2所介导的炎症反应，缓解EAE的发病。

研究表明，星形胶质细胞DRD2在中枢神经炎症以及MS/EAE发病过程中发挥重要作用。在仅调节星形胶质细胞的激活，而不干预小胶质细胞的情况下，EAE模型小鼠的发病即可得到明显缓解，突显了星形胶质细胞在中枢自身免疫性疾病的神经炎症调控中的独特作用。该研究还揭示了一条新的促进星形胶质细胞异常活化，产生促炎症因子的信号通路（DRD2-PTS-PKCdelta axis），这为进一步认识星形胶质细胞在中枢神经退行性疾病中的作用，探究MS的发病机制提供了新思路，并为包括MS在内的自身免疫疾病的药物开发提供了新靶点。

研究工作得到科技部、中科院、国家自然科学基金和上海市的支持。中科院分子细胞科学卓越创新中心、上海营养与健康研究所的科研人员亦对本文做出重要贡献。

白质星形胶质细胞的DRD2在MS/EAE中促进神经炎症